人乳头瘤病毒（HPV）是一种广泛感染人类的DNA病毒，目前已知有约500种亚型，其中HPV16、HPV18等高危亚型感染可导致包括口腔、咽喉等部位的头颈鳞癌以及宫颈癌等多种恶性肿瘤的发生和发展，但HPV的致癌机制还有待深入探讨。

 

近日，中南大学基础医学院肿瘤研究所曾朝阳、熊炜联合湘雅二医院口腔医学中心龚朝建，在 Nature Communications 期刊发表了题为：Human papillomavirus-encoded circular RNA circE7 promotes immune evasion in head and neck squamous cell carcinoma （人乳头瘤病毒编码的环状RNA circE7促进头颈鳞癌免疫逃逸）的研究论文。

 

该研究发现人HPV病毒通过编码环状RNA——circE7，下调免疫检查点分子Galectin-9的表达，从而促进头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）免疫逃逸，并基于该发现提出了TIM-3（Galectin-9在T细胞上的受体）单抗与现有PD-1单抗联合使用提高头颈鳞癌免疫治疗效果的新思路。

 

 

circE7是目前唯一被鉴定的由HPV编码的环状RNA（circRNA），且仅由高危型HPV16编码，其生物学功能还很不明确。

 

 

 

 

研究团队通过整合头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者临床样本，结合细胞和动物实验，发现circE7可下调LGALS9基因（编码Galectin-9蛋白）的表达，抑制杀伤性T细胞功能，进而促进肿瘤免疫逃逸。进一步分析发现，Galectin-9通过竞争性结合T细胞表面的TIM-3，促进CD8⁺ T细胞分泌杀伤性细胞因子，Galectin-9还可以结合T细胞表面PD-1抑制T细胞凋亡；circE7下调Galectin-9，导致CD8⁺T功能和活性受到抑制；circE7下调LGALS9表达的具体分子机制是，circE7结合并抑制乙酰辅酶A羧化酶1（acetyl-CoA carboxylase 1，ACC1）的磷酸化和激活，降低细胞内乙酰辅酶A水平，导致LGALS9基因的启动子区域H3K27乙酰化水平降低，通过表观遗传调控抑制LGALS9的表达。

 

最后，研究团队通过体内外模型证实，联合使用TIM-3与PD-1单克隆抗体能显著提高HNSCC的免疫治疗效果。

 

 

总的来说，该研究拓展了HPV在头颈鳞癌发病机制，特别是免疫逃逸分子机制的理解，并为头颈鳞癌的免疫治疗提供了新的靶点和潜在治疗方案。