近期研究揭示了从果蝇到人类的胚胎源性巨噬细胞系谱，称为‘驻留巨噬细胞’。这些与来源于造血干细胞的巨噬细胞有区别。驻留巨噬细胞在多数组织中调节生长、重塑和稳态。其遗传缺陷可能导致发育障碍。最近的研究工具使我们更好地理解巨噬细胞在健康和疾病中的作用。这篇最新发表在Nature上的文章主要概述了目前组织驻留巨噬细胞生物学及其在健康和疾病中的作用。

1. 巨噬细胞发育起源：驻留巨噬细胞的起源和分化影响其在稳态和疾病中的功能。驻留巨噬细胞是长寿细胞，依赖自我更新，而HSCs来源的巨噬细胞寿命较短。

• 原始造血：在斑马鱼和小鼠中，来自卵黄囊的血细胞前体可以产生红细胞和巨噬细胞。小鼠的微胶质细胞可能来源于此。但巨噬细胞的原始造血起源仍不确定。

• 红细胞–髓系前体 (EMPs)：这些前体来源于小鼠的卵黄囊，产生红细胞和巨噬细胞。它们在成年后仍然存在并自我更新。

• 造血干细胞 (HSCs)：它们首先迁移到胎儿的肝脏，然后移入骨髓。大多数研究表明，HSCs不产生驻留巨噬细胞，而是来源于EMPs。

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2.巨噬细胞分化模型：组织内的驻留巨噬细胞在胚胎发育期间形成并在出生后保持独特的染色质结构、转录模式和功能。巨噬细胞规范化涉及两个核心过程：

1. 细胞内源性的谱系决定因子：在器官发育期间，前体巨噬细胞表达关键转录因子并在组织化过程中多样化。这些特定的因子决定了各个器官中的巨噬细胞特性。

2. 来自巨噬细胞生态位的信号：巨噬细胞可能受到特定组织生态位内的局部信号指导。在成熟组织中，驻留巨噬细胞的转录调节依赖于它们所在的生态位。

虽然组织特异性生长因子指导核心巨噬细胞采取某些身份，但单一因子在发育期间决定巨噬细胞身份的可能性较小。更可能的是，独特的细胞因子和生长因子组合塑造了每个巨噬细胞亚群。为了治疗进展，理解控制巨噬细胞规范化的基础机制是至关重要的。

3.自我更新于增殖：

在实验性稳态条件下，研究表明成年小鼠的常驻巨噬细胞在大多数组织中能够在当地自我更新，且独立于BMDMs。例如，脑部的微胶质细胞和肝Kupffer细胞都能在不依赖单核细胞的情况下自我更新。骨骼的多核细胞（syncytia）是一个特例，它们可以整合新的HSC来源的核。

在实验性应激条件下，炎症过程导致大量的炎症性单核细胞进入组织，但这并不意味着它们会自动替代常驻巨噬细胞。在一些实验模型中，尽管BMDMs取代了常驻巨噬细胞，但通过当地增殖的常驻巨噬细胞也已被观察到恢复。移植研究显示，供体的常驻巨噬细胞可以在其所在的器官中长时间存活。

常驻巨噬细胞的发展、增殖和生存受到来自基质细胞的三个主要因子（CSF1、IL-34和CSF2）的局部和全身控制，这些因子通过两个巨噬细胞受体（CSF1R和CSF2R）发挥作用。CSF1在许多组织中有三种同型体形式。IL-34主要由神经元和角质形成细胞产生。最后，肺上皮细胞产生的CSF2是肺泡巨噬细胞生存所必需的。

 

4.组织平衡的传感器和效应器

巨噬细胞表达一系列感应生理参数的受体，如pH、温度、渗透压、缺氧和压力，也感应多种代谢物和与凋亡、受损细胞相关的信号以及病原体相关分子模式。越来越多的证据显示，常驻巨噬细胞整合这些环境信号以支持它们所在组织的特殊细胞组件的效应应答。巨噬细胞的这些反应支持细胞生长和功能，如维持组织稳态。

组织常驻巨噬细胞与其各自组织中的特化细胞相关联，并发挥特定的支持功能；这些功能的缺陷有时与器官特异性疾病相关。例如，大型腹膜巨噬细胞有助于保护腹膜腔，并支持B细胞的功能，而小型腹膜巨噬细胞则源于骨髓并具有促炎症性。Kupffer细胞在肝脏中清除衰老或受损的红血细胞，并在铁代谢中发挥重要作用。肺泡巨噬细胞位于肺泡的上皮表面，并通过吞噬细菌和颗粒物以及清除和降解肺表面活性剂来维持气道的完整性。肾常驻巨噬细胞位于围小管毛细血管的非腔侧，持续监测内皮运输并清除进入肾间质的免疫复合物和颗粒。

5.组织重塑和再生

巨噬细胞的关键功能是消化和再循环细胞外基质（ECM）。其中，骨破骨细胞通过分泌酸和专业的溶解酶来重塑骨骼。骨破骨细胞和骨母细胞之间的失衡会导致遗传性骨骼疾病。此外，巨噬细胞生产多种酶和生长因子以支持组织修复。例如，在伤害后，皮肤中的巨噬细胞会促进创伤愈合，而肝脏中的Kupffer细胞则有助于肝脏再生。与此同时，巨噬细胞还在许多其他修复过程中发挥作用，如心、肾、骨折和神经再生。

相较于常驻巨噬细胞的恢复功能，骨髓来源的巨噬细胞在伤害部位可能增加炎症并加重纤维化。这表明针对单核细胞的治疗可能是一种有效的治疗方法。

微胶质细胞，作为中枢神经系统的主要巨噬细胞子集，为中枢神经系统细胞提供营养支持，调节突触修剪，并可能调节神经元活动。此外，与巨噬细胞相关的基因变异与认知障碍和阿尔茨海默病的风险有关。然而，骨髓来源的单核细胞在中枢神经系统受损时渗入大脑，但不为常驻微胶质细胞所取代。

6.能量代谢中的脂肪巨噬细胞

组织巨噬细胞支持白脂肪细胞的脂质储存。缺少CSF1R和TRIB1的小鼠的脂肪细胞无法储存脂质，导致脂肪组织丧失。此外，白脂肪组织的巨噬细胞作为营养传感器，调整脂肪细胞的能量储存。这些巨噬细胞通过产生生长因子PDGF-CC来促进脂质储存，并调控能量消耗。缺乏这些巨噬细胞或PDGF-CC会导致白脂肪组织的能量储存丧失，未储存的能量在棕色脂肪组织中被消耗为热量。巨噬细胞还通过其他机制调控能量消耗。值得注意的是，与BMDMs相反，肥胖小鼠的脂肪相关巨噬细胞不产生炎症介质。然而，BMDMs在肥胖动物中促进全身炎症和胰岛素抵抗。

棕色脂肪组织的脂肪组织巨噬细胞在控制能量消耗方面也可能很重要。例如，这些细胞对增加寒冷暴露时的热量消耗是必要的。总的来说，白色和棕色脂肪组织的脂肪组织巨噬细胞在脂质和能量代谢中可能起到重要作用，值得进一步研究，因为它们可能是治疗的目标。

7.吞噬和营养循环

巨噬细胞生物学中，最为深入研究的方面之一是其在吞噬和宿主免疫中的作用。这些细胞可以识别并摄取病原体，并启动信号途径产生炎症介质，协同消除病原体和感染的细胞。此外，巨噬细胞在清除和回收每天在哺乳动物组织中经历凋亡的数十亿细胞中也起到关键作用，这一过程称为efferocytosis，防止了慢性炎症和自身免疫疾病的发生。

在溶酶体存储疾病(LSDs)方面，缺陷的溶酶体功能会导致严重的稳态缺陷。LSDs是由溶酶体蛋白的突变引起的，影响细胞和组织功能。

自身免疫疾病方面，损害的efferocytosis可导致长时间的炎症、组织损伤和自体免疫性疾病的产生。

在癌症方面，巨噬细胞在某些情况下会吞噬活细胞，消除感染、不适或肿瘤细胞。巨噬细胞对肿瘤生长的作用可能取决于其亚群的转录组和不同微环境中激活和抑制受体的平衡。

总之，研究巨噬细胞在各种机体反应中的机制，特别是在肿瘤生长中的作用，可能有助于确定用于治疗目的的分子靶标。